Deficit di
Go nella patogenesi epilettica
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 07 dicembre 2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il
recettore degli endocannabinoidi anandamide e 2-arachidonil-glicerolo (2-AG)
prevalente nel sistema nervoso centrale è il CB1 (cannabinoid
type 1) che, attivato dal legame con queste
naturali molecole endogene o per effetto di un composto cannabinoide esogeno
come il farmaco dronabinolo o come il Δ9-tetraidrocannabinolo
della cannabis, attiva il sistema a ricompensa cerebrale (VTA-nucleo
accumbens). Rimane però ancora non bene definito come CB1, agendo quale
recettore accoppiato a proteine Gi/o, moduli in via retrograda il rilascio di
neurotrasmettitore.
Jung-Mi
Choi e colleghi hanno dimostrato che la subunità alfa di Go, Gαo, una
proteina associata all’epilessia, è la molecola chiave nella trasmissione della
segnalazione di CB1 sulla membrana del terminale presinaptico. Nel prosieguo
dello studio, i ricercatori hanno dimostrato che Gαo interagisce con CB1 e
molte proteine sinaptiche del cervelletto essenziali per il rilascio di
neurotrasmettitore. Una delezione mirata di Gαo presinaptico ha causato
una deregolazione dell’eccitabilità cerebellare e della plasticità sinaptica,
riproducendo il fenotipo dei roditori CB1RKO. Queste nuove acquisizioni
consentono di comprendere come la proteina Go contribuisce alla soppressione di
crisi epilettiche e alla regolazione retrograda della neurotrasmissione.
(Choi
J.-M. et al., CB1R activates the epilepsy-associated protein Go to
regulate neurotransmitter release and synaptic plasticity in the cerebellum. Nature Neuroscience – Epub
ahead of print doi: 10.1038/s41593-024-01822-0, 2024).
La provenienza degli
autori è la seguente: Department
of Anatomy, Ajou University School of Medicine, Suwon
(Corea del Sud); Department of Physiology, Seoul National University College of
Medicine, Seoul (Corea del Sud); Neurodegenerative Diseases Research Group,
Korea Brain Research Institute, Daegu (Corea
del Sud); Research Center, CELLeBRAIN Co., Ltd.,
Suwon (Corea del Sud); Institute of Biomedical Research, School of Biomedical
Sciences, Catholic University of Argentina, Buenos Aires (Argentina); Signal
Transduction Laboratory, National Institute of Environmental Health Sciences,
Research Triangle Park, NC (USA).
Il
gene GNAO1 codifica la subunità alfa della proteina eterotrimerica
Go che, nonostante sia la più abbondante proteina G delle sinapsi e sia
intensamente studiata, sembra ancora resistere a un chiarimento definito e
completo circa il suo ruolo nel cervello. Il motivo principale di questo stallo
della ricerca è costituito dall’alta mortalità dei modelli sperimentali animali
di encefalopatia epilettica evolutiva (DEE) 17 negli animali con
mutazioni Gnao1.
Jung-Mi
Choi e colleghi hanno condotto analisi proteomiche su una frazione
sinaptosomica di cervello per indagare l’interattoma
di Go, e poi hanno generato un “modello non-DEE” impiegando topi Gli1CrERT2
per eliminare selettivamente (KO) la subunità Gαo presinaptica nel
cervelletto. L’osservazione sperimentale ha reso evidente che Gαo
interagisce con numerose proteine implicate nel rilascio di neurotrasmettitore,
così come con il recettore CB1. Nei topi Gnao1 KO (knock out) la formazione
delle sinapsi era significativamente ridotta nel cervelletto con una
concomitante riduzione della soppressione dell’eccitazione
indotta da depolarizzazione, una manifestazione di plasticità sinaptica
mediata da CB1 e caratteristica del cervelletto. Questi topi hanno dimostrato
deficit motori in test quali rotarod, che
misura tempo e capacità di resistenza, test della forza della presa, del
passo, di coordinazione e di equilibrio.
Nell’insieme
tutti i risultati emersi, per il cui dettaglio si rimanda al testo integrale
dell’articolo originale, suggeriscono che Go svolge un ruolo critico nella
regolazione del rilascio di neurotrasmettitori ai terminali presinaptici, e che
l’assenza nell’intero encefalo può contribuire alla patogenesi della DEE.
Questo studio fornisce anche conoscenze nelle vie di segnalazione dipendenti da
Go nel cervello, che sono di più generale interesse neurobiologico.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-07 dicembre 2024
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